Sa carrière militaire a commencé en Afrique du Nord, où il a servi avec distinction. Cependant, c'est en Inde que De Almeida a laissé sa marque la plus profonde. En 1505, il fut nommé premier vice-roi des Indes portugaises par le roi Manuel Ier. Cette nomination visait à établir et à sécuriser les routes maritimes vers l'Inde, essentielles pour le commerce des épices.
Sous son commandement, les Portugais ont construit plusieurs forteresses le long de la côte est-africaine et indienne, consolidant ainsi leur présence dans la région. Almeida a également mené des expéditions militaires contre les puissances maritimes arabes dans l'océan Indien, culminant dans la bataille de Diu en 1509. Cette bataille a été cruciale pour affirmer la suprématie navale portugaise dans la région.
Malgré ses succès, la fin de son mandat a été marquée par des tragédies personnelles et des conflits politiques. Son fils, Lourenço, a été tué lors d'une escarmouche en Inde, un événement qui a profondément affecté Almeida. De plus, son refus de céder la place à son successeur désigné, Afonso de Albuquerque, a conduit à des tensions.
Francisco de Almeida a finalement quitté l'Inde en 1509. Sur le chemin du retour vers le Portugal, il a été tué lors d'une escarmouche avec des indigènes à la baie de Saldanha, près du Cap de Bonne-Espérance, en 1510.
Sa mort a marqué la fin d'une ère importante dans l'histoire maritime portugaise. Almeida reste un personnage historique important, symbolisant l'ambition et l'expansion maritime du Portugal au XVIe siècle.